2024. július 11-én Dr. Judith Sebolt Leopold vezette kutatócsoport kifejlesztett egy MTX-531 kináz inhibitort, amely képes blokkolni az epidermális növekedési faktor receptort (EGFR) és a foszfatidilinozitol-3-OH kinázt (PI3K). A foszfoinozitol-3-kináz (PI3K)/Akt útvonal az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) és a humán epidermális növekedési faktor receptor (HER) 2 után működik, és összefüggésben áll a sejtek migrációjával és túlélésével.

HáttérHáttér

A rák a globális halálozási arány közel egyhatodáért felelős. Jelenleg jelentős előrelépés történt a rákos sejtek jelátvitelének molekuláris mechanizmusaiban, és a kinázok fontos szerepet játszanak a különböző ráktípusok karcinogenezisében és áttétképződésében. A gyógyszerfejlesztés egyik kulcsfontosságú célpontjaként a kinázterápia jelenleg a célzott terápia legforróbb kutatási területe. A kináz inhibitorok ma a jelenlegi gyógyszerkutatási kutatások és fejlesztések körülbelül egynegyedét teszik ki. Az egyszeres és többszörös kináz inhibitorok (beleértve a szintetikus és természetes molekulákat) ma már célzott terápiás stratégiák az emberi rosszindulatú daganatok kezelésére, és a kináz terápiát az adaptív rezisztencia mechanizmusok befolyásolják. Kutatócsoportjuk célja egy olyan PI3K inhibitor kifejlesztése, amely nagy szelektivitással rendelkezik mind a PI3K, mind az EGFR iránt. A végeredmény azt mutatta, hogy az MTX-531 az EGFR és a P13K hatékony szelektív inhibitora, amely mindkét célmolekulát egyszerre képes megcélozni. A fej-nyaki laphámsejtes karcinóma (HNSCC) xenograftok regressziójához vezethet, és fokozhatja a PI3K mTOR vagy MEK (MAPK kináz) gátlását vastagbélrákban (CRC). A KRAS-G12C design megjelenése előtt a RAS-ról bebizonyosodott, hogy nem kezelhető. Az MTX-531 szinergikus hatást fejt ki a KRAS-G12C gátlással, és a P13K-hoz kapcsolódó inhibitorok befolyásolják a vércukorszintet, ami gyakori mellékhatás. Az MTX-531 nem befolyásolja a vércukorszintet egerekben. A peroxiszóma proliferátor aktivált receptor - γ (PPAR γ) agonisták az MTX-531 egyedülálló funkcióját képviselik. Ezért az MTX-531 ideális kináz inhibitor, és további klinikai vizsgálatokra van szükség a jó preklinikai toxicitási jellemzők validálásához.

A kinázgátlók olyan enzimgátlók, amelyek blokkolhatják a kinázok működését, amelyek segítenek szabályozni olyan biológiai folyamatokat, mint a sejtjelzés, az anyagcsere, az osztódás, a túlélés és az apoptózis. Egyes kinázok aktívak a rákos sejtekben, és a kinázok gátlása segíthet megelőzni a rákos sejtek növekedését.

A kinázgátlók fejlesztése az 1970-es évek közepén kezdődött. 1978-ban fedezték fel az első onkogént, a protein-kinázt, majd ezt követte a ciklosporin sejtcélpontjainak felfedezése és különféle protein-kináz inhibitorok kifejlesztése. A kinázgátlók területe gyorsan fejlődött. 2001-ben áttörést ért el, amikor az FDA jóváhagyta az imatinibet a krónikus mieloid leukémia (CML) kezelésére. Az imatinib kezdeti kifejlesztése óta az FDA 28 kinázgátlót hagyott jóvá.

1. ábra: Idővonal, amely a kinázgátlók fejlesztésének és engedélyezésének fontos eseményeit mutatja az elmúlt 20 évben, mióta az imatinibet 2001-ben engedélyezték a CML kezelésére. (Cohen, P., 2021)

---

A kináz inhibitorok alacsony toxicitásúak, és a célzott terápiában nem könnyű eltéveszteni őket, mivel képesek hatékonyan megkülönböztetni a normál, nem rosszindulatú sejteket a gyorsan szaporodó rákos sejtektől. A gyógyszerrezisztencia komoly kihívást jelent a célzott terápiában, és a kináz inhibitorok képesek leküzdeni a rezisztencia mechanizmusait, így fontosak a célzott terápiában.

Az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) jelátviteli útvonal az egyik legfontosabb útvonal, amely az emlősök sejtnövekedését, túlélését, proliferációját és differenciálódását szabályozza. Az EGFR jelátviteli útvonal tanulmányozása nagyon forró téma, és széles körben kutatták. Az epidermális növekedési faktor receptor jelátviteli útvonalának átfogó útvonaltérképén Kanae Oda és munkatársai egy 219 válaszból és 322 fajból (a szerzők által a reakciókban részt vevő entitásként definiált) álló EGFR jelátviteli útvonalat konstruáltak, amely segíthet jobban megérteni az EGFR jelátviteli útvonalat, és fontos bizonyítékokat szolgáltathat a lehetséges kezelésekhez.

A mitogén aktivált protein kináz (MAPK) kaszkád egy kulcsfontosságú jelátviteli útvonal, amely különféle sejtfolyamatokat szabályoz, beleértve a proliferációt, a differenciálódást, az apoptózist és a stresszválaszt. A MAPK útvonal három fő kinázt foglal magában, nevezetesen a MAPK kinázt, a MAPK kinázt és a MAPK-t. Az extracelluláris jel által szabályozott kináz 1/2 (ERK) a mitogén aktivált protein kináz (MAPK) családba tartozik, és szerepet játszik a jelátviteli kaszkádban, extracelluláris jeleket továbbítva az intracelluláris célpontokhoz. A Ras/Raf/MAPK (MEK)/ERK útvonal a legfontosabb jelátviteli kaszkád az összes MAPK jelátviteli útvonal közül, és kulcsszerepet játszik a tumorsejtek túlélésében és fejlődésében. A MAPK jelátviteli útvonal fontos szerepet játszik a különböző fiziológiai folyamatok, például a sejtek növekedésének, fejlődésének, osztódásának és halálának szabályozásában. Az ERK a MAPK család tagja, és az ERK/MAPK jelátviteli útvonal a sejtek növekedését, fejlődését és osztódását szabályozó jelátviteli hálózat magja.

A PI3K/AKT/mTOR útvonal egy intracelluláris jelátviteli útvonal, amely fontos szerepet játszik a sejtciklus szabályozásában. Ezért közvetlenül kapcsolódik a sejtek nyugalmához, proliferációjához, rákhoz és hosszú élettartamhoz. A foszfoinozitid 3 kináz (PI3K)/Akt/emlős (vagy mechanizmus) rapamicin célpont (mTOR) útvonal egy összetett intracelluláris útvonal, amely sejtek növekedéséhez és tumorproliferációhoz vezethet, és fontos szerepet játszik az emlőrák endokrin rezisztenciájában. A PI3K foszforilálja a foszfatidilinozitid 4,5-difoszfátot (PIP2) foszfatidilinozitid 3,4,4-trifoszfáttá (PIP3), ami a szerin/treonin kináz Akt foszforilációjához vezet, ezáltal befolyásolva a rákos sejtek ciklusát, túlélését és növekedését. Az mTOR egy szerin/treonin kináz. A treonin protein kináz a PI3K és az Akt után található.

[1]https://www.technologynetworks.com/tn/news/drug-candidate-blocks-cancer-therapy-resistance-in-mouse-models-389222