Berita Perusahaan
0102030405tanggal 06tanggal 07tanggal 08
Analisis Literatur | Blokade Ganda CD47 dan PD-L1 Meningkatkan Respons Anti-Tumor Sel T CD8+
Tanggal 7 April 2025
Pada tanggal 22 November 2024, Susan N. Christo dkk. menerbitkan makalah ini di jurnal Clin Transl Immunology, yang berfokus terutama pada target antibodi ganda CD47 dan PD-L1. Isi utamanya adalah sebagai berikut: Blokade titik pemeriksaan imun (ICB) memainkan peran penting dalam pengobatan kanker, dan terapi yang menargetkan PD-1/PD-L1 telah terbukti menghambat pertumbuhan tumor. Namun, terapi ini memiliki masalah dengan efektivitas yang rendah dan persistensi yang pendek. Sebagian besar regresi tumor tidak lengkap, sementara antibodi yang menargetkan CD47 dapat mengurangi beban tumor. Namun, terapi anti-CD47 dapat menyebabkan efek samping klinis yang serius seperti toksisitas sel darah merah dan anemia. Oleh karena itu, terapi antibodi target ganda lebih efektif dalam meningkatkan sel T anti-kanker dibandingkan terapi target tunggal saat ini. Para penulis menggunakan antibodi bispesifik CD47 × PD-L1 untuk mengurangi afinitas antibodi terhadap CD47, sehingga mengurangi pengikatan pada sel darah merah sekaligus mempertahankan pengikatan pada sel tumor yang mengekspresikan PD-L1. Hasil penelitian menunjukkan bahwa tujuannya adalah untuk memperjelas bahwa BisAb CD47 × PD-L1 dapat memicu respons sel T CD8+ yang lebih kuat dibandingkan monoterapi anti-PD-L1 standar. Hal ini menekankan potensi klinis antibodi bispesifik CD47 × PD-L1.
Latar Belakang dan Suplemen PengetahuanLITERATUR
Fungsi titik pemeriksaan imun adalah untuk mencegah kerusakan imun yang berlebihan pada sel normal. Ketika protein pengenalan pada permukaan sel imun (seperti sel T) berikatan dengan protein pasangan sel tumor, sistem imun akan mengatur sistem imun untuk membunuh sel tumor. Dengan adanya imunosupresan, pengikatan protein pasangan pada sel T akan diblokir, dan proses sel T membunuh sel tumor ini disebut terapi blokade titik pemeriksaan imun. Saat ini, kanker yang dapat diobati dengan metode pemblokiran pemeriksaan imun meliputi kanker payudara, kanker kandung kemih, kanker serviks, dan tumor padat lainnya. CTLA-4 dan PD-1 adalah reseptor titik pemeriksaan pertama yang ditemukan. Pengobatan reseptor pemblokiran ini memberikan prospek untuk memperluas terapi kanker dalam praktik klinis. Obat pemblokiran pertama dari titik pemeriksaan imun yang memasuki uji klinis onkologi adalah antibodi monoklonal anti-CTLA-4, ipilimumab (IgG1 manusia lengkap) dan tremelimumab (IgG2 manusia lengkap). Dengan semakin mendalamnya penelitian, obat anti-PD-1 memiliki aktivitas antitumor yang lebih luas.
Tab 1: Obat dalam pengembangan klinis yang memblokir PD-1 atau PD-L1
| Target | Nama Obat | Nama Lain | Isotipe dan Karakteristik |
|---|---|---|---|
| PD-1 | MEDI0680 | AMP-514 | Informasi tidak tersedia |
| Nivolumab | Opdivo, BMS-936558, MDX-1106, ONO-4538 | IgG4a sepenuhnya manusia | |
| Pembrolizumab | Keytruda, MK-3475, lambrolizumab | IgG4 yang dimanusiakan | |
| Pidilizumab | CT-011 | IgG1 yang dimanusiakan | |
| PD-L1 | BMS-936559 | MDX-1105 | IgG4a sepenuhnya manusia |
| MEDI4736 | Tidak ada | IgG1b manusia yang dimodifikasi Fc | |
| MPDL3280A | RG7446 | IgG1b manusia yang dimodifikasi Fc | |
| MSB0010718C | Tidak ada | IgG1a sepenuhnya manusia |
Kirim Permintaan
Hubungi Kami Untuk Mendapatkan Jawaban Terbaik Apakah Anda Ingin Tahu Lebih Banyak? Kami dapat memberi Anda jawaban. Untuk pertanyaan seputar produk dan layanan kami, silakan tinggalkan email Anda kepada kami dan kami akan membalas dalam waktu 24 jam.
Klik untuk bertanyaSeiring dengan semakin mendalamnya penelitian, beberapa titik pemeriksaan imun potensial telah muncul, seperti gen aktivasi limfosit 3 (LAG-3) (antibodi monoklonal anti-LAG-3 atau dalam kombinasi dengan terapi anti-PD-1), reseptor penghambat pembunuh (KIR) (sendiri atau dalam kombinasi dengan terapi anti-PD-1 atau anti-CTLA-4), B7-H3, imunoglobulin sel T dan musin-3 (TIM-3), imunoglobulin sel T dan domain motif penghambat tirosin imun (ITIM) (TIGIT), dan obat-obatan terkait titik pemeriksaan imun lainnya yang juga sedang dipelajari, memperluas jalur untuk pengobatan kanker.
Pendahuluan Sel T CD8+
Sel T sitotoksik, juga dikenal sebagai sel T CD8+, adalah reseptor sel T (TCR) yang dapat membunuh sel kanker, sel yang terinfeksi virus, bakteri, atau bentuk kerusakan lainnya. Sel T mengenali antigen spesifik. Antigen di dalam sel berikatan dengan molekul MHCI dan dibawa ke permukaan sel untuk dikenali oleh sel T. Jika TCR spesifik terhadap antigen, ia akan berikatan dengan kompleks tersebut, dan sel T akan menghancurkan sel tersebut. Jika antigen di dalam sel berikatan dengan molekul MHC kelas II, sel tersebut adalah sel T CD4+.
Gambar 1: Presentasi antigen merangsang sel T untuk menjadi sel CD8+ "sitotoksik" atau sel CD4+ "pembantu".
Pengenalan Target PD-1/PD-L1
Protein kematian sel terprogram 1 (PD-1), yang dikode oleh gen PDCD1, merupakan reseptor permukaan sel pada sel T dan B. PD-1 merupakan pos pemeriksaan imun yang mengatur aktivitas sel T dengan mendorong apoptosis sel T spesifik antigen di kelenjar getah bening dan menghambat apoptosis sel T regulator. Ekspresi PD-L1 pada sel tumor menghambat aktivitas antitumor dengan mengikat PD-1 pada sel T efektor, menginduksi apoptosis sel, dan melemahkan respons imun inang terhadap sel tumor, sehingga mendorong pertumbuhan sel tumor dan menyebabkan penghindaran imun sel tumor. Sel penyaji antigen (APC) menyajikan antigen tumor kepada reseptor sel T (TCR) melalui kompleks histokompatibilitas mayor (MHC). Ketika kompleks antigen MHC secara spesifik mengikat TCR, ia memicu serangkaian jalur transduksi sinyal, termasuk pensinyalan fosfatidilinositol, jalur pensinyalan protein kinase yang diaktifkan mitogen, dll., sehingga mengaktifkan respons imun sel T efektor. Setelah PD-L1 berikatan dengan PD-1, daerah sitoplasma PD-1 mengalami fosforilasi, sehingga mengaktifkan SHP2. Selanjutnya, SHP-2 memediasi defosforilasi badan pensinyalan CD3 dan ZAP70 yang terkait dengan TCR sekaligus menghambat sinyal stimulasi CD28, melemahkan intensitas sinyal TCR hilir dan sekresi sitokin (seperti IL-2), yang pada akhirnya menghambat fungsi sel T.
Gambar 2: Mekanisme regulasi imun PD-1/PD-L1. (Sumber referensi: Lin, X., Kang, K., Chen, P. dkk. Mekanisme regulasi PD-1/PD-L1 pada kanker. Mol Cancer 23, 108 (2024). https://doi.org/10.1186/s12943-024-02023-w)
Pengenalan Target CD47
CD47 (CD47 differentiation cluster 47), juga dikenal sebagai protein terkait integrin (IAP), terlibat dalam serangkaian proses seluler termasuk apoptosis, proliferasi, adhesi, dan migrasi. Aktivasi dan perkembangan akson sel T dan sel dendritik (DC), pengikatan CD47 ke reseptor protein pengatur sinyal alfa (SIRP alfa), dan penurunan regulasi fagositosis sel tumor, antibodi anti-CD47 dapat memicu kematian sel tumor melalui berbagai mekanisme. Pertama, antibodi monoklonal anti-CD47 dapat menghambat interaksi antara CD47 dan SIRP alfa, yang dapat menyebabkan fagositosis makrofag pada sel tumor (antibodi anti-SIRP alfa juga dapat menghambat jalur ini), sehingga mengurangi kemampuan lolos dari imun. Kedua, antibodi ini dapat mengeliminasi sel tumor melalui sitotoksisitas yang bergantung pada antibodi (ADCC) yang dimediasi sel NK dan sitotoksisitas yang bergantung pada komplemen (CDC). Ketiga, mereka dapat secara langsung menginduksi apoptosis sel tumor dan akhirnya menyajikan antigen ke sel T CD4+ dan CD8+, sehingga merangsang respons imun adaptif anti-tumor.
Gambar 3: Penargetan terapeutik jalur CD47-SIRPα dapat menyebabkan eliminasi sel kanker melalui berbagai mekanisme. (Sumber referensi: Chao MP, Weissman IL, Majeti R. Jalur CD47-SIRPα dalam penghindaran imun kanker dan implikasi terapeutik potensial. )
Penulis menginokulasi lini sel tumor (AT3-OVA terpilih dapat mengekspresikan CD47 dan PD-L1 tingkat tinggi) ke tikus, menyuntikkan sejumlah antibodi bispesifik (CD47 × PD-L1) pada interval tertentu, dan menambahkan kelompok kontrol yang sesuai. Untuk percobaan sel T CD8+, anti-CD8a digunakan sebagai pengamatan. Setelah beberapa waktu, sel T diisolasi dari jaringan dan tubuh tikus, dan suspensi sel tunggal disiapkan untuk analisis sitometri aliran sel. Data dianalisis secara statistik, dan laju penghambatan pertumbuhan tumor diperkirakan dengan menghitung rata-rata volume.
Hasil dan KesimpulanLITERATUR
Pengobatan BisAb CD47 × PD-L1 dapat mengurangi beban tumor AT3 dan meningkatkan sel T CD8+ pada tumor
Gambar 4a menunjukkan kelompok eksperimen dan kelompok kontrol: CD47 × PD-L1 BisAb dan kontrol isotipe disuntikkan ke tikus yang menerima tumor AT3-OVA. Gambar 4b (perubahan proses) dan c (presentasi hasil) menunjukkan bahwa volume tumor berkurang secara signifikan dibandingkan dengan tikus yang menerima antibodi kontrol isotipe. Gambar 4d dan e masing-masing merepresentasikan makrofag, monosit, dan neutrofil di limpa dan tumor, yang jumlahnya meningkat setelah percobaan. Gambar 4f dan g merepresentasikan sel T CD44 hi CD4+ di limpa dan tumor. Jumlah sel T CD44 hi CD8+ dan sel T SIINFEKL+ CD8+ menunjukkan peningkatan yang signifikan pada beberapa kasus dan tidak ada perubahan yang signifikan pada kasus lainnya.
Gambar 4: Terapi CD47 × PD‐L1 BisAb mengurangi beban tumor dan menginduksi ekspansi sel T CD8+.
Sel T CD8+ memainkan peran penting dalam pengendalian tumor yang dimediasi oleh CD47 × PD-L1 BisAb
Gambar 5a. Inokulasi tikus pada kelompok eksperimen dan kelompok kontrol dengan antibodi anti-deplesi CD8. Gambar 5b menunjukkan jumlah sel T CD44 hi CD8+ di limpa dan tumor. Terlihat bahwa jumlah sel T CD44 hi CD8+ menurun tajam atau bahkan tidak ada. Volume tumor pada Gambar 5c meningkat seiring waktu. Volume tumor akhir pada Gambar 5d meningkat dibandingkan dengan kelompok kontrol lainnya. Terlihat bahwa sel T CD8+ berperan langsung dalam regresi tumor kanker payudara, dan mekanisme kontrol tumor yang dimediasi oleh CD47 × PD-L1 BisAb diatur oleh sel T CD8+.
Gambar 5: Terapi CD47 × PD‐L1 BisAb mengurangi beban tumor dan menginduksi ekspansi sel T CD8+.
Penulis juga menunjukkan bahwa kemanjuran terapi kombinasi CD47 × PD-L1 BisAb disebabkan oleh efek monoterapi anti-PD-L1.
Oleh karena itu, penggunaan blokade titik pemeriksaan ganda CD47 × PD-L1 BisAb merupakan strategi terbaik untuk meningkatkan perlindungan yang dimediasi sel T CD8+, memberikan wawasan untuk pengobatan kanker.
tentang kamiLITERATUR
Alpha Lifetech dapat menyediakan antibodi biosimilar yang masing-masing menargetkan CD47 dan PD-L1, seperti yang ditunjukkan pada tabel di bawah ini. Kami juga dapat menyediakan layanan pengembangan antibodi biosimilar dan pengembangan antibodi bispesifik untuk mempercepat kemajuan penelitian proyek klien kami dan menyediakan layanan yang disesuaikan untuk klien kami.
Tab 2: Daftar Produk Antibodi Biosmilar.
| Nomor Katalog | Nama Produk | Target | Ukuran Produk |
|---|---|---|---|
| ADT1054 | ADT1054-Atezolizumab Biosimilar– Anti-CD274, B7-H1, PDL1 mAb-Kelas Penelitian | PD-L1 | 1mg, 5mg |
| ADT1061 | ADT1061-Avelumab Biosimilar– Anti-PD-L1 mAb-Tingkat Penelitian | PD-L1 | 1mg, 5mg |
| ADT1149 | ADT1149-Cosibelimab Biosimilar– Anti-CD274, PD-L1, B7-H1 mAb-Kelas Riset | PD-L1 | 100ug, 1mg, 5mg |
| ADT1186 | ADT1186-Durvalumab Biosimilar– Anti-PD-L1 mAb-Kelas Riset | PD-L1 | 1mg, 5mg |
| ADT1217 | ADT1217-Envafolimab Biosimilar– Anti-CD274, PD-L1, B7-H1 mAb-Kelas Riset | PD-L1 | 1mg, 5mg |
| ADT1382 | ADT1382-Manelimab Biosimilar– Anti-CD274, PD-L1, B7-H1 mAb-Kelas Riset | PD-L1 | 100ug, 1mg, 5mg |
| ADT1485 | ADT1485-Pacmilimab Biosimilar– Anti-CD274, PD-L1, B7-H1 mAb-Kelas Riset | PD-L1 | 100ug, 1mg, 5mg |
| ADT1347 | ADT1347-lemzoparlimab Biosimilar-Anti CD47 mAb- Kelas Penelitian | CD47 | 100ug, 1mg, 5mg |
| ADT1354 | ADT1354-Letaplimab Biosimilar-Anti CD47 mAb- Kelas Penelitian | CD47 | 100ug, 1mg, 5mg |
| ADT1361 | ADT1361-Ligufalimab Biosimilar-Anti CD47 mAb- Kelas Riset | CD47 | 100ug, 1mg, 5mg |
| ADT1681 | ADT1681-Urabrelimab Biosimilar-Anti CD47 mAb- Kelas Riset | CD47 | 100ug, 1mg, 5mg |
| ADT1381 | ADT1381-Magrolimab Biosimilar-Anti CD47 mAb- Kelas Riset | CD47 | 100ug, 1mg, 5mg |
ReferensiLITERATUR
[1] Christo, SN, McDonald, KM, Burn, TN, Kurd, N., Stanfield, J., Kaneda, MM, Seelige, R., Dillon, CP, Fisher, TS, Baaten, B. dan Mackay, LK (2024), Blokade ganda CD47 dan PD-L1 memicu imunitas antitumor oleh sel T CD8+ intratumoral. Clin Transl Immunol, 13: e70014. https://doi.org/10.1002/cti2.70014
[2] https://www.news-medical.net/news/20250212/Terapi-target-ganda-baru-menawarkan-harapan-untuk-pengobatan-kanker-payudara-yang-lebih-baik.aspx
[3] Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Blokade titik pemeriksaan imun: pendekatan penyebut umum untuk terapi kanker. Sel Kanker. 13 April 2015;27(4):450-61. doi: 10.1016/j.ccell.2015.03.001. Epub 6 April 2015. PMID: 25858804; PMCID: PMC4400238.
[4] https://en.wikipedia.org/wiki/Sel_T_Sitotoksik
[5] Lin, X., Kang, K., Chen, P. dkk. Mekanisme regulasi PD-1/PD-L1 pada kanker. Mol Cancer 23, 108 (2024). https://doi.org/10.1186/s12943-024-02023-w
[6] Chao MP, Weissman IL, Majeti R. Jalur CD47-SIRPα dalam penghindaran imun kanker dan implikasi terapeutik potensial. Curr Opin Immunol. 2012 April;24(2):225-32. doi: 10.1016/j.coi.2012.01.010. Epub 2012 Februari 4. PMID: 22310103; PMCID: PMC3319521.