Berita Perusahaan
0102030405060708
Analisis Literatur | Penghambatan Ganda CD47 dan PD-L1 Meningkatkan Respons Anti-Tumor Sel T CD8+
2025-04-07
Pada tanggal 22 November 2024, Susan N. Christo dkk. menerbitkan makalah ini di jurnal Clin Transl Immunology, yang terutama berfokus pada target antibodi ganda CD47 dan PD-L1. Isi utamanya adalah sebagai berikut: Penghambatan titik kontrol imun (ICB) memainkan peran penting dalam pengobatan kanker, dan terapi yang menargetkan PD-1/PD-L1 telah terbukti menghambat pertumbuhan tumor. Namun, terapi ini memiliki masalah dengan efektivitas yang rendah dan persistensi yang singkat. Sebagian besar regresi tumor tidak lengkap, sementara antibodi yang menargetkan CD47 dapat mengurangi beban tumor. Namun, terapi anti-CD47 dapat menyebabkan efek samping klinis yang serius seperti toksisitas sel darah merah dan anemia. Oleh karena itu, terapi antibodi target ganda lebih efektif dalam meningkatkan sel T antikanker daripada terapi target tunggal saat ini. Para penulis menggunakan antibodi bispesifik CD47 × PD-L1 untuk mengurangi afinitas antibodi terhadap CD47, sehingga mengurangi pengikatan ke sel darah merah sambil mempertahankan pengikatan ke sel yang mengekspresikan PD-L1 dalam tumor. Hasil penelitian menunjukkan bahwa tujuannya adalah untuk mengklarifikasi bahwa antibodi bispesifik CD47 × PD-L1 dapat memicu respons sel T CD8+ yang lebih kuat daripada monoterapi anti-PD-L1 standar. Hal ini menekankan potensi klinis antibodi bispesifik CD47 × PD-L1.
Latar Belakang dan Pelengkap PengetahuanLITERATUR
Fungsi pos pemeriksaan imun adalah untuk mencegah kerusakan imun yang berlebihan pada sel normal. Ketika protein pengenal pada permukaan sel imun (seperti sel T) berikatan dengan protein pasangan sel tumor, sistem imun akan mengatur sistem imun untuk membunuh sel tumor. Dengan adanya imunosupresan, pengikatan protein pasangan ke sel T akan diblokir, dan proses sel T membunuh sel tumor ini disebut terapi blokade pos pemeriksaan imun. Saat ini, kanker yang dapat diobati dengan metode blokade pos pemeriksaan imun meliputi kanker payudara, kanker kandung kemih, kanker serviks, dan tumor padat lainnya. CTLA-4 dan PD-1 adalah reseptor pos pemeriksaan pertama yang ditemukan. Pengobatan dengan memblokir reseptor memberikan prospek untuk memperluas terapi kanker dalam praktik klinis. Obat pemblokir pos pemeriksaan imun pertama yang memasuki uji klinis onkologi adalah antibodi monoklonal anti-CTLA-4 ipilimumab (IgG1 manusia penuh) dan tremelimumab (IgG2 manusia penuh). Dengan semakin mendalamnya penelitian, obat anti-PD-1 memiliki aktivitas anti-tumor yang lebih luas.
Tabel 1: Obat-obatan dalam pengembangan klinis yang memblokir PD-1 atau PD-L1
| Target | Nama Obat | Nama Lain | Isotipe dan Karakteristik |
|---|---|---|---|
| PD-1 | MEDI0680 | AMP-514 | Informasi tidak tersedia |
| Nivolumab | Opdivo, BMS-936558, MDX-1106, ONO-4538 | IgG4a manusia sepenuhnya | |
| Pembrolizumab | Keytruda, MK-3475, lambrolizumab | IgG4 yang dihumanisasi | |
| Pidilizumab | CT-011 | IgG1 yang dihumanisasi | |
| PD-L1 | BMS-936559 | MDX-1105 | IgG4a manusia sepenuhnya |
| MEDI4736 | Tidak ada | IgG1b manusia yang dimodifikasi Fc | |
| MPDL3280A | RG7446 | IgG1b manusia yang dimodifikasi Fc | |
| MSB0010718C | Tidak ada | IgG1a manusia sepenuhnya |
Kirim Permintaan
Hubungi Kami untuk Layanan Terbaik Apakah Anda ingin mengetahui lebih lanjut? Kami dapat memberikan jawabannya. Untuk pertanyaan tentang produk dan layanan kami, silakan tinggalkan alamat email Anda dan kami akan membalas dalam waktu 24 jam.
Klik untuk pertanyaanSeiring dengan semakin mendalamnya penelitian, beberapa potensi penghambat titik kontrol imun telah muncul, seperti gen aktivasi limfosit 3 (LAG-3) (antibodi monoklonal anti-LAG-3 atau dalam kombinasi dengan terapi anti-PD-1), reseptor penghambat pembunuh (KIR) (sendiri atau dalam kombinasi dengan terapi anti-PD-1 atau anti-CTLA-4), B7-H3, imunoglobulin sel T dan musin-3 (TIM-3), imunoglobulin sel T dan domain motif penghambat tirosin imun (ITIM) (TIGIT), dan obat-obatan terkait penghambat titik kontrol imun lainnya juga sedang dipelajari, memperluas jalan untuk pengobatan kanker.
Pengenalan Sel T CD8+
Sel T sitotoksik, juga dikenal sebagai sel T CD8+, adalah reseptor sel T (TCR) yang dapat membunuh sel kanker, sel yang terinfeksi virus, bakteri, atau bentuk kerusakan lainnya. Sel ini mengenali antigen spesifik. Antigen di dalam sel berikatan dengan molekul MHC dan dibawa ke permukaan sel untuk dikenali oleh sel T. Jika TCR spesifik terhadap antigen, ia akan berikatan dengan kompleks tersebut, dan sel T akan menghancurkan sel tersebut. Jika antigen di dalam sel berikatan dengan molekul MHC kelas II, itu adalah sel T CD4+.
Gambar 1: Presentasi antigen merangsang sel T untuk menjadi sel CD8+ "sitotoksik" atau sel CD4+ "pembantu".
Pengenalan Target PD-1/PD-L1
Protein kematian sel terprogram 1 (PD-1), yang dikodekan oleh gen PDCD1, adalah reseptor permukaan sel pada sel T dan B. PD-1 adalah pos pemeriksaan imun yang mengatur aktivitas sel T dengan mendorong apoptosis sel T spesifik antigen di kelenjar getah bening dan menghambat apoptosis sel T regulator. Ekspresi PD-L1 pada sel tumor menghambat aktivitas anti-tumor dengan mengikat PD-1 pada sel T efektor, menginduksi apoptosis sel, dan melemahkan respons imun inang terhadap sel tumor, sehingga mendorong pertumbuhan sel tumor dan menyebabkan penghindaran imun oleh sel tumor. Sel penyaji antigen (APC) menyajikan antigen tumor ke reseptor sel T (TCR) melalui kompleks histokompatibilitas utama (MHC). Ketika kompleks antigen MHC secara spesifik mengikat TCR, ia memicu serangkaian jalur transduksi sinyal, termasuk pensinyalan fosfatidilinositol, jalur pensinyalan kinase protein yang diaktifkan mitogen, dll., sehingga mengaktifkan respons imun sel T efektor. Setelah PD-L1 berikatan dengan PD-1, daerah sitoplasma PD-1 mengalami fosforilasi, sehingga mengaktifkan SHP2. Selanjutnya, SHP-2 memediasi defosforilasi badan sinyal CD3 dan ZAP70 yang terkait dengan TCR sambil menghambat sinyal stimulasi CD28, melemahkan intensitas sinyal TCR hilir dan sekresi sitokin (seperti IL-2), yang pada akhirnya menghambat fungsi sel T.
Gambar 2: Mekanisme regulasi imun PD-1/PD-L1. (Sumber referensi: Lin, X., Kang, K., Chen, P. dkk. Mekanisme pengaturan PD-1/PD-L1 pada kanker. Mol Cancer 23, 108 (2024). https://doi.org/10.1186/s12943-024-02023-w)
Pengenalan Target CD47
CD47 (CD47 differentiation cluster 47), juga dikenal sebagai protein terkait integrin (IAP), terlibat dalam serangkaian proses seluler termasuk apoptosis, proliferasi, adhesi, dan migrasi. Aktivasi dan perkembangan aksonal sel T dan sel dendritik (DC), pengikatan CD47 ke reseptornya, protein pengatur sinyal alfa (SIRP alfa), dan penurunan regulasi fagositosis sel tumor, antibodi anti-CD47 dapat mendorong kematian sel tumor melalui berbagai mekanisme. Pertama, antibodi monoklonal anti-CD47 dapat menghambat interaksi antara CD47 dan SIRP alfa, yang dapat menyebabkan fagositosis makrofag terhadap sel tumor (antibodi anti-SIRP alfa juga dapat menghambat jalur ini), mengurangi penghindaran imun. Kedua, antibodi tersebut dapat menghilangkan sel tumor melalui sitotoksisitas dependen antibodi (ADCC) yang dimediasi sel NK dan sitotoksisitas dependen komplemen (CDC). Ketiga, mereka dapat secara langsung menginduksi apoptosis sel tumor dan akhirnya menyajikan antigen kepada sel T CD4+ dan CD8+, sehingga merangsang respons imun adaptif anti-tumor.
Gambar 3: Penargetan terapeutik jalur CD47-SIRPα dapat menyebabkan eliminasi sel kanker melalui berbagai mekanisme. (Sumber referensi: Chao MP, Weissman IL, Majeti R. Jalur CD47-SIRPα dalam penghindaran imun kanker dan implikasi terapeutik potensial. )
Penulis menginokulasi sel tumor (AT3-OVA terpilih yang dapat mengekspresikan CD47 dan PD-L1 dalam kadar tinggi) ke dalam tikus, menyuntikkan sejumlah antibodi bispesifik (CD47 × PD-L1) pada interval tertentu, dan menambahkan kelompok kontrol yang sesuai. Untuk percobaan sel T CD8+, anti-CD8a digunakan untuk pengamatan. Setelah beberapa waktu, sel T diisolasi dari jaringan dan tubuh tikus, dan suspensi sel tunggal disiapkan untuk analisis sitometri aliran sel. Data dianalisis secara statistik, dan tingkat penghambatan pertumbuhan tumor diperkirakan dengan menghitung rata-rata volume.
Hasil dan KesimpulanLITERATUR
Pengobatan BisAb CD47 × PD-L1 dapat mengurangi beban tumor AT3 dan meningkatkan sel T CD8+ dalam tumor.
Gambar 4a menunjukkan kelompok eksperimen dan kelompok kontrol: BisAb CD47 × PD-L1 dan kontrol isotipe disuntikkan ke tikus yang menerima tumor AT3-OVA. Gambar 4b (perubahan proses) dan c (presentasi hasil) menunjukkan bahwa volume tumor berkurang secara signifikan dibandingkan dengan pemberian antibodi kontrol isotipe. Gambar 4d dan e masing-masing mewakili makrofag, monosit, dan neutrofil di limpa dan tumor, yang jumlahnya meningkat setelah eksperimen. Gambar 4f dan g mewakili sel T CD4+ CD44 hi di limpa dan tumor. Jumlah sel T CD8+ CD44 hi dan sel T CD8+ SIINFEKL+ menunjukkan peningkatan signifikan dalam beberapa kasus dan tidak ada perubahan signifikan dalam kasus lainnya.
Gambar 4: Terapi BisAb CD47 × PD‐L1 mengurangi beban tumor dan menginduksi ekspansi sel T CD8+.
Sel T CD8+ memainkan peran penting dalam pengendalian tumor yang dimediasi oleh BisAb CD47 × PD-L1.
Gambar 5a menunjukkan tikus yang diinokulasi pada kelompok eksperimen dan kelompok kontrol dengan antibodi penipisan anti-CD8. Gambar 5b menunjukkan jumlah sel T CD8+ CD44 hi di limpa dan tumor. Terlihat bahwa jumlah sel T CD8+ CD44 hi menurun tajam atau bahkan tidak ada. Volume tumor pada Gambar 5c meningkat seiring waktu. Volume tumor akhir pada Gambar 5d meningkat dibandingkan dengan kelompok kontrol lainnya. Terlihat bahwa sel T CD8+ memainkan peran langsung dalam regresi tumor kanker payudara, dan mekanisme pengendalian tumor yang dimediasi oleh BisAb CD47 × PD-L1 diatur oleh sel T CD8+.
Gambar 5: Terapi BisAb CD47 × PD‐L1 mengurangi beban tumor dan menginduksi ekspansi sel T CD8+.
Penulis juga menunjukkan bahwa kemanjuran terapi kombinasi BisAb CD47 × PD-L1 disebabkan oleh efek monoterapi anti-PD-L1.
Oleh karena itu, penggunaan blokade checkpoint ganda CD47 × PD-L1 BisAb merupakan strategi terbaik untuk meningkatkan perlindungan yang dimediasi sel T CD8+, memberikan wawasan untuk pengobatan kanker.
tentang kamiLITERATUR
Alpha Lifetech dapat menyediakan antibodi biosimilar yang menargetkan CD47 dan PD-L1, seperti yang ditunjukkan pada tabel di bawah ini. Kami juga dapat menyediakan layanan pengembangan antibodi biosimilar dan pengembangan antibodi bispesifik untuk mempercepat kemajuan penelitian proyek klien kami dan menyediakan layanan yang disesuaikan untuk klien kami.
Tab 2: Daftar Produk Antibodi Biosimilar.
| Nomor Katalog | Nama Produk | Target | Ukuran Produk |
|---|---|---|---|
| ADT1054 | ADT1054-Atezolizumab Biosimilar– Anti-CD274, B7-H1, PDL1 mAb-Kelas Penelitian | PD-L1 | 1mg, 5mg |
| ADT1061 | ADT1061-Avelumab Biosimilar– Antibodi Anti-PD-L1 mAb-Kelas Penelitian | PD-L1 | 1mg, 5mg |
| ADT1149 | ADT1149-Cosibelimab Biosimilar– Antibodi Anti-CD274, PD-L1, B7-H1 mAb-Kelas Penelitian | PD-L1 | 100ug, 1mg, 5mg |
| ADT1186 | ADT1186-Durvalumab Biosimilar– Antibodi Anti-PD-L1 mAb-Kelas Penelitian | PD-L1 | 1mg, 5mg |
| ADT1217 | ADT1217-Envafolimab Biosimilar– Antibodi Anti-CD274, PD-L1, B7-H1 mAb-Kelas Penelitian | PD-L1 | 1mg, 5mg |
| ADT1382 | ADT1382-Manelimab Biosimilar– Antibodi Anti-CD274, PD-L1, B7-H1 mAb-Kelas Penelitian | PD-L1 | 100ug, 1mg, 5mg |
| ADT1485 | ADT1485-Pacmilimab Biosimilar – Antibodi monoklonal anti-CD274, PD-L1, B7-H1 – Tingkat Penelitian | PD-L1 | 100ug, 1mg, 5mg |
| ADT1347 | ADT1347-lemzoparlimab Biosimilar-Anti CD47 mAb- Tingkat Penelitian | CD47 | 100ug, 1mg, 5mg |
| ADT1354 | ADT1354-Letaplimab Biosimilar-Anti CD47 mAb- Tingkat Penelitian | CD47 | 100ug, 1mg, 5mg |
| ADT1361 | ADT1361-Ligufalimab Biosimilar-Anti CD47 mAb- Tingkat Penelitian | CD47 | 100ug, 1mg, 5mg |
| ADT1681 | ADT1681-Urabrelimab Biosimilar-Anti CD47 mAb- Tingkat Penelitian | CD47 | 100ug, 1mg, 5mg |
| ADT1381 | ADT1381-Magrolimab Biosimilar-Anti CD47 mAb- Tingkat Penelitian | CD47 | 100ug, 1mg, 5mg |
ReferensiLITERATUR
[1] Christo, SN, McDonald, KM, Burn, TN, Kurd, N., Stanfield, J., Kaneda, MM, Seelige, R., Dillon, CP, Fisher, TS, Baaten, B. dan Mackay, LK (2024), Blokade ganda CD47 dan PD-L1 memicu imunitas anti-tumor oleh sel T CD8+ intratumoral. Clin Transl Immunol, 13: e70014. https://doi.org/10.1002/cti2.70014
[2] https://www.news-medical.net/news/20250212/New-dual-target-therapy-offers-hope-for-better-breast-cancer-treatment.aspx
[3] Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Blokade titik kontrol imun: pendekatan penyebut umum untuk terapi kanker. Sel Kanker. 2015 Apr 13;27(4):450-61. doi: 10.1016/j.ccell.2015.03.001. Epub 2015 Apr 6. PMID: 25858804; PMCID: PMC4400238.
[4] https://en.wikipedia.org/wiki/Cytotoxic_T_cell
[5] Lin, X., Kang, K., Chen, P. et al. Mekanisme pengaturan PD-1/PD-L1 pada kanker. Mol Cancer 23, 108 (2024). https://doi.org/10.1186/s12943-024-02023-w
[6] Chao MP, Weissman IL, Majeti R. Jalur CD47-SIRPα dalam penghindaran imun kanker dan implikasi terapeutik potensial. Curr Opin Immunol. 2012 Apr;24(2):225-32. doi: 10.1016/j.coi.2012.01.010. Epub 2012 Feb 4. PMID: 22310103; PMCID: PMC3319521.