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문헌 분석 (IF 13.7) | AI 기반 정밀 거대고리 펩타이드 설계: "치료 불가능" 표적의 비밀을 밝히다
2025년 12월 26일
소개소식
과거 실험실에서 과학자들은 무작위 선별에서 1조분의 1이라는 극히 낮은 성공률이라는 난관에 직면했습니다. 하지만 오늘날 인공지능은 이러한 판도를 바꾸고 있습니다.
2025년 6월 20일, 노벨상 수상자이자 단백질 설계 분야의 선구자인 데이비드 베이커 교수가 이끄는 연구팀이 학술지 네이처 케미컬 바이올로지(Nature Chemical Biology)에 RF펩타이드에 대한 새로운 연구 결과를 발표했습니다. 이 혁신적인 RF펩타이드 프레임워크는 표적 단백질에 대한 높은 친화성을 지닌 거대 고리형 펩타이드를 새롭게 설계할 수 있도록 해주며, 신약 개발에 새로운 시대를 열었습니다. 우리는 무작위 스크리닝과 천연물 발견에 의존하는 전통적인 모델에서 정밀한 계산 기반의 합리적 설계 시대로 전환하는 새로운 시대의 서막에 서 있을지도 모릅니다.
전통적인 펩타이드 신약 개발의 한계소식
소스 의존성 및 무작위성
자연적으로 발생하는 생리활성 펩타이드의 변형이나 대규모 무작위 펩타이드 라이브러리 스크리닝에 지나치게 의존하는 것은 "건초 더미에서 바늘 찾기"와 같아서 근본적인 혁신을 저해합니다.
고처리량 스크리닝의 자원 집약적 과제
파지 디스플레이와 같은 기술에 의존하려면 수조 개의 분자를 대상으로 여러 차례에 걸쳐 실험적 스크리닝을 수행하여 극소수의 초기 유효 화합물을 선별해야 합니다.
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문의하려면 클릭하세요거대고리형 펩타이드 설계 능력의 부족
펩타이드 고리화 및 3차원 구조의 합리적인 제어는 어렵습니다. 펩타이드는 고리화 후 활성을 잃는 경우가 많아 고친화성 거대고리형 펩타이드를 체계적으로 설계하는 것이 매우 어렵습니다.
약물 치료가 불가능한 부위를 표적화하는 데 어려움
깊은 결합 포켓이 부족한 단백질 표적의 경우, 기존의 무작위 스크리닝 방법은 성공률이 극히 낮고 목적에 맞는 합리적인 설계를 달성할 수 없습니다.
거대고리형 펩타이드와 AI 설계: '치료 불가능' 표적을 위한 새로운 시대소식
생물학적 제제는 다양한 치료 표적에 높은 친화력과 선택성을 가지고 결합할 수 있지만, 분자 크기가 크고 극성이 높아 세포막을 통과하지 못하는 경우가 많아 세포 외부 표적에만 작용한다는 한계가 있습니다. 반대로, 작은 분자는 세포 내 표적에 도달할 수 있지만, 깊은 소수성 포켓이 없는 단백질을 표적으로 삼기에는 적합하지 않습니다. 원칙적으로, 작은 분자와 단백질 사이의 크기를 가진 거대 고리형 펩타이드를 개발하면 기존 치료법으로는 접근하기 어려운 표적을 조절할 수 있습니다. 그러나 이러한 거대 고리형 펩타이드의 합리적인 설계는 여전히 해결되지 않은 과제로 남아 있습니다.
데이비드 베이커 교수 연구팀이 개발한 RFpeptides 프레임워크는 이 분야에 패러다임 전환을 가져왔습니다. 이 기술은 RoseTTAFold2의 정밀한 예측 능력과 생성형 AI의 창의성을 결합하여 "스크리닝"에서 "설계"로의 근본적인 전환을 가능하게 합니다. 더 이상 무작위 라이브러리에 의존하지 않고, 표적 단백질의 3D 구조에 맞춰 설계된 거대 고리형 펩타이드 서열을 직접 생성함으로써 디지털화된 신약 설계의 새로운 시대를 열고, 불확실성에서 예측 가능성과 프로그래밍 가능성으로 설계 과정을 전환합니다.
계산 모델의 정확한 복제소식
RFpeptides는 다양한 단백질 표적에 대한 거대고리 결합체를 정밀하게 새로 설계하기 위한 생성형 딥러닝(DL) 파이프라인입니다. 기존 설계 방식과 비교하여 RFpeptides는 다음과 같은 몇 가지 주요 장점을 제공합니다.
능률
이러한 설계 접근 방식은 거대 고리형 결합체를 더욱 빠르고 효율적으로 발견할 수 있도록 합니다. 기존 라이브러리 기반 방법에서 수조 개의 펩타이드를 테스트하는 것과 비교하여, 표적당 20개 미만의 설계 후보 물질만 테스트하면서도 추가적인 실험적 최적화 없이 두 가지 표적에 대한 높은 친화성을 가진 결합체를 얻을 수 있었으며, 이는 기존의 어떤 방법보다 훨씬 높은 성공률을 달성한 것입니다.
정밀 타겟팅
무작위 라이브러리 기반의 기존 방식은 표적화되지 않는 반면, RF펩타이드는 표적의 특정 부위에 대한 맞춤형 결합체를 설계하는 데 사용할 수 있습니다.
원자 수준의 정밀도
원자 수준의 정확도를 갖춘 설계 모델은 구조 기반 최적화를 통해 친화도를 더욱 향상시켜 복잡한 구조 결정의 병목 현상을 우회할 수 있도록 합니다. 막 투과 설계 원칙을 통합함으로써 RFpeptides는 표적 결합과 세포 투과성 또는 경구 생체이용률을 동시에 최적화하는 펩타이드를 설계할 수 있습니다.
그림 1 RFpeptides 기술 프레임워크
그림 1은 RFpeptides의 기술 프레임워크를 개략적으로 보여주며, 순환 상대 위치 인코딩과 수정된 RoseTTAFold2(RF2) 및 RFdiffusion 모델의 통합을 통해 거대 고리형 펩타이드 골격을 효율적으로 생성하는 방법을 설명합니다.
그림 2는 세포 생존을 조절하는 핵심 단백질인 MCL1과 MDM2라는 두 가지 고전적인 항암 표적을 대상으로 함으로써 플랫폼의 유효성을 더욱 검증합니다. 이 단백질들의 결합 부위는 주로 α-나선으로 구성되어 있습니다.
MCL1의 경우, 설계된 거대고리 펩타이드 MCB_D2는 X선 결정 구조를 설계 모델과 비교했을 때 Cα RMSD가 0.7 Å(주쇄 원자만 고려했을 때는 0.4 Å)에 불과했으며, 측쇄 구조 또한 설계와 매우 유사했습니다. SPR 측정 결과 결합 친화도는 2.0 μM로 확인되었습니다. 핵심 결합 상호작용에는 나선형 영역 내의 소수성 접촉뿐만 아니라 루프 영역에서 발생하는 독특한 양이온-π 상호작용도 포함되었습니다.
MDM2의 경우, 설계된 펩타이드 MDB_D8은 1.9 μM의 친화도로 표적에 결합했습니다. 주요 상호작용 모티프는 자연 MDM2-p53 복합체에서 관찰된 것과 유사하여, RFpeptides가 구조가 잘 잡힌 표적에 대한 정밀한 설계 능력을 가지고 있음을 더욱 입증했습니다.
RF펩타이드의 장점은 그림 3에서 완벽하게 보여주듯이, 더욱 복잡한 결합 포켓 구조를 가진 표적을 다룰 때 더욱 두드러지게 나타납니다. 자가포식 조절의 핵심 단백질이자 암 및 신경 질환의 잠재적 치료 표적인 GABARAP을 표적으로 삼는 것은 복잡한 포켓 구조로 인해 설계 방법론에 더 높은 요구 사항을 제시합니다.
SPR 결합 분석 결과, 설계된 펩타이드 GAB_D8과 GAB_D23은 각각 6 nM 및 36 nM의 매우 낮은 Kd 값을 나타냈습니다. AlphaScreen 실험에서 이들의 IC50 값은 각각 0.7 nM 및 2.5 nM이었습니다. 특히, GAB_D8은 현재까지 보고된 GABARAP에 대한 가장 강력한 거대고리 결합체입니다.
X선 결정학적 검증을 통해 설계 정확도가 확인되었습니다. GAB_D8은 동족 단백질인 GABARAPL1에 1.2 Å(주쇄 원자만 고려했을 때는 0.47 Å)의 Cα RMSD로 결합했으며, GAB_D23은 GABARAP에 1.7 Å(주쇄 원자만 고려했을 때는 0.74 Å)의 RMSD로 결합했습니다. 또한, 다중 서열 정렬(MSA) 결과는 최적화된 예측 모델이 실험 구조와 높은 일치도를 보임을 나타내어, 이 방법이 단일 2차 구조 유형이 아닌 복잡한 표적을 처리할 수 있음을 입증했습니다.
그림 4는 실험적으로 알려진 구조에 의존하는 기존 설계의 한계를 뛰어넘는 획기적인 발전을 보여줍니다. 본 연구에서는 실험적으로 구조가 알려진 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)의 표면 단백질인 RbtA를 표적으로 삼았습니다. 먼저 AlphaFold2(AF2)와 RoseTTAFold2(RF2)를 사용하여 RbtA 구조를 예측하고, 예측된 구조를 기반으로 거대고리 결합체인 RBB_D10을 설계했습니다.
실험 결과, RBB_D10은 기존 방법으로는 접근하기 어려웠던 평평한 단백질 표면에 결합할 뿐만 아니라 9.4 nM의 Kd 값을 갖는 높은 결합 친화도를 나타내는 것으로 확인되었습니다. X선 결정학 분석을 통해 정확성이 더욱 입증되었습니다. RbtA의 실험 구조는 예측 모델과 Cα RMSD 1.1-1.2 Å로 일치했으며, RBB_D10이 표적에 결합된 복합체 구조는 설계 모델과 Cα RMSD 1.4 Å(주쇄 원자만 고려했을 때는 0.4 Å)로 일치했습니다. 측쇄 상호작용 또한 설계 예측과 완벽하게 일치했습니다. 이러한 성과는 표적 구조의 부재라는 기술적 장벽을 성공적으로 극복하여 새로운 세균 표적 또는 "치료가 불가능했던" 표적에 대한 신약 개발의 새로운 길을 제시합니다.
요약소식
요약하자면, RFpeptides는 "모델 정제 → 구조가 알려진 표적에 대한 검증 → 복잡한 표적에 대한 돌파구 마련 → 구조가 알려지지 않은 표적에 대한 확장"이라는 단계적 검증 과정을 통해 다양한 구조적 표적 유형에 적용 가능한 거대고리 화합물 설계를 위한 독창적인 시스템을 구축했습니다. 이 시스템의 핵심 강점은 딥러닝 기반 구조 생성 기능과 단백질-리간드 상호작용의 정확한 예측을 통합하는 데 있습니다. 이러한 접근 방식은 기존 스크리닝 방법의 낮은 효율성을 해결할 뿐만 아니라 기존 계산 설계 방법이 알려진 실험 데이터에 의존한다는 한계를 극복하여 거대고리 펩타이드 기반 진단 시약 및 치료제 개발을 가속화합니다.
기존 핵심 플랫폼을 활용하여 재조합 단백질 발현 그리고 항체 발견알파 라이프텍은 AI 기반 설계에 필수적인 표적 단백질 준비 및 활성 검증 요구 사항을 효율적으로 지원합니다. 기존 기술들을 통합함으로써, 파지 디스플레이 라이브러리 구축당사는 "AI 설계 - 실험적 검증 - 공정 최적화"로 구성된 완벽한 워크플로우를 구축했습니다. 이 통합 접근 방식은 초기 설계부터 실제 구현에 이르기까지 전체 파이프라인을 포괄하는 원스톱 서비스를 제공하여 "치료가 어려운" 표적을 해결하고, RFpeptides 기술을 구체적인 연구 성과로 신속하게 전환할 수 있도록 지원합니다.
자주 묻는 질문소식
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1. 거대고리 펩타이드란 무엇이며, 기존의 소분자 약물 및 생물학적 제제와 비교했을 때 어떤 고유한 장점이 있습니까?
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2. 많은 질병 표적이 "치료 불가능"으로 여겨지는 이유는 무엇입니까? 주요 과제는 어디에 있습니까?
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3. 인공지능은 거대고리 펩타이드 약물 설계 과정에 어떻게 참여하고 혁신을 가져오고 있습니까?
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4. AI로 설계된 거대고리 펩타이드가 "치료가 어려운" 표적을 공략할 때, 그 결합 메커니즘의 특징은 무엇인가요?
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(i) 막 투과성:
거대 고리형 펩타이드의 극성과 분자량은 종종 세포막을 통한 수동 확산을 방해합니다. 세포 내 특정 부위를 표적화하려면 세포 투과성 펩타이드를 통합하거나 고리화 전략을 통해 물리화학적 특성을 조절하는 등의 특수한 전략 개발이 필요합니다.
(ii) 대사 안정성 및 경구 생체이용률:
펩타이드 기반 분자는 체내 프로테아제에 의해 분해되기 쉽고 일반적으로 경구 흡수율이 낮습니다. 효소적 분해에 대한 저항성을 높이기 위해서는 D-아미노산, 비천연 아미노산 또는 특정 골격 변형과 같은 전략이 필요합니다.
(iii) 생체 내 약물동태학 및 잠재적 면역원성:
AI 모델은 ADMET 예측 기능을 통합하여 설계 단계에서 이러한 특성을 사전에 최적화해야 합니다. 또한, 화학 합성 및 제조 공정의 규모 확장은 성공적인 산업화를 위해 해결해야 할 중요한 엔지니어링 과제를 제시합니다.
참조소식
[1] Rettie SA, Juergens D, Adebomi V, et al. 딥러닝을 이용한 고친화성 단백질 결합 거대 고리의 정확한 de novo 설계. Nat Chem Biol. 2025년 6월 20일 온라인 게시.