Ndërsa hulumtimi thellohet, janë shfaqur disa pika kontrolli imunitare të mundshme, siç janë gjeni 3 i aktivizimit të limfociteve (LAG-3) (antitrup monoklonal anti-LAG-3 ose në kombinim me terapi anti-PD-1), receptori frenues vrasës (KIR) (vetëm ose në kombinim me terapi anti-PD-1 ose anti-CTLA-4), B7-H3, imunoglobulina e qelizave T dhe mucina-3 (TIM-3), imunoglobulina e qelizave T dhe domeni i motivit frenues të tirozinës imunitare (ITIM) (TIGIT), dhe ilaçe të tjera të lidhura me pikat e kontrollit imunitar po studiohen gjithashtu, duke zgjeruar rrugën për trajtimin e kancerit.

Qeliza T citotoksike, e njohur edhe si qeliza T CD8+, është një receptor i qelizave T (TCR) që mund të vrasë qelizat kancerogjene, qelizat e infektuara nga viruset, bakteret ose forma të tjera të dëmtimit. Ajo njeh antigjene specifike. Antigjenet brenda qelizës lidhen me molekulat MHCI dhe transportohen në sipërfaqen e qelizës për njohje nga qelizat T. Nëse TCR është specifik për antigjenin, ai do të lidhet me kompleksin dhe qelizat T do ta shkatërrojnë qelizën. Nëse antigjeni brenda qelizës lidhet me molekulat MHC të klasës II, ajo është një qelizë T CD4+.

Fig. 1: Prezantimi i antigjenit stimulon qelizat T që të bëhen ose qeliza CD8+ "citotoksike" ose qeliza CD4+ "ndihmëse".

Proteina 1 e vdekjes qelizore të programuar (PD-1), e koduar nga gjeni PDCD1, është një receptor sipërfaqësor qelizor në qelizat T dhe B. PD-1 është një pikë kontrolli imunitare që rregullon aktivitetin e qelizave T duke nxitur apoptozën e qelizave T specifike për antigjenin në nyjet limfatike dhe duke penguar apoptozën rregullatore të qelizave T. Shprehja e PD-L1 në qelizat tumorale pengon aktivitetin anti-tumor duke u lidhur me PD-1 në qelizat T efektore, duke shkaktuar apoptozën e qelizave dhe duke dobësuar përgjigjen imunitare të strehuesit ndaj qelizave tumorale, duke nxitur kështu rritjen e qelizave tumorale dhe duke shkaktuar shmangie imunitare të qelizave tumorale. Qelizat që paraqesin antigjenin (APC) paraqesin antigjene tumorale te receptorët e qelizave T (TCR) përmes kompleksit kryesor të histokompatibilitetit (MHC). Kur kompleksi i antigjenit MHC lidhet posaçërisht me TCR, ai shkakton një seri rrugësh të transduksionit të sinjalit, duke përfshirë sinjalizimin e fosfatidilinozitolit, rrugët e sinjalizimit të kinazës së proteinave të aktivizuara nga mitogjeni, etj., duke aktivizuar kështu përgjigjen imunitare të qelizave T efektore. Pasi PD-L1 lidhet me PD-1, rajoni citoplazmatik i PD-1 i nënshtrohet fosforilimit, duke aktivizuar kështu SHP2. Më pas, SHP-2 ndërmjetësoi defosforilimin e trupave sinjalizues CD3 dhe ZAP70 të shoqëruar me TCR, ndërsa pengoi sinjalet e stimulimit CD28, duke dobësuar intensitetin e sinjalit TCR në rrjedhën e poshtme dhe sekretimin e citokinave (siç është IL-2), duke penguar në fund të fundit funksionin e qelizave T.

Fig. 2: Mekanizmi i rregullimit imunitar të PD-1/PD-L1. (Burimi i referencës: Lin, X., Kang, K., Chen, P. et al. Mekanizmat rregullatorë të PD-1/PD-L1 në kancer. Mol Cancer 23, 108 (2024). https://doi.org/10.1186/s12943-024-02023-w)

CD47 (klasteri i diferencimit CD47 47), i njohur gjithashtu si proteina e shoqëruar me integrinën (IAP), është i përfshirë në një sërë procesesh qelizore duke përfshirë apoptozën, përhapjen, ngjitjen dhe migrimin. Aktivizimi dhe zhvillimi aksonal i qelizave T dhe qelizave dendritike (DC), lidhja e CD47 me proteinën rregullatore të sinjalizimit të receptorit të saj alfa (SIRP alfa) dhe ulja e fagocitozës së qelizave tumorale, antitrupat anti-CD47 mund të nxisin vdekjen e qelizave tumorale përmes mekanizmave të ndryshëm. Së pari, antitrupat monoklonalë anti-CD47 mund të pengojnë bashkëveprimin midis CD47 dhe SIRP alfa, gjë që mund të çojë në fagocitozën e makrofagëve të qelizave tumorale (antitrupat anti-SIRP alfa gjithashtu mund ta pengojnë këtë rrugë), duke zvogëluar arratisjen imunitare. Së dyti, ato mund të eliminojnë qelizat tumorale përmes citotoksicitetit të varur nga antitrupat të ndërmjetësuar nga qelizat NK (ADCC) dhe citotoksicitetit të varur nga komplementi (CDC). Së treti, ato mund të nxisin drejtpërdrejt apoptozën e qelizave tumorale dhe së fundmi të paraqesin antigjene në qelizat T CD4+ dhe CD8+, duke stimuluar kështu një përgjigje imunitare adaptive anti-tumorale.

Fig. 3: Synimi terapeutik i rrugës CD47-SIRPα mund të shkaktojë eliminimin e qelizave kancerogjene përmes mekanizmave të shumtë. (Burimi i referencës: Chao MP, Weissman IL, Majeti R. Rruga CD47-SIRPα në shmangien imunitare të kancerit dhe implikimet e mundshme terapeutike. )

Autori inokuloi linja qelizore tumorale (AT3-OVA të përzgjedhura mund të shprehin nivele të larta të CD47 dhe PD-L1) te minjtë, injektoi një sasi të caktuar antitrupash bispecifikë (CD47 × PD-L1) në intervale të caktuara dhe shtoi grupet përkatëse të kontrollit. Për eksperimentet me qelizat T CD8+, u përdor anti-CD8a për të vëzhguar. Pas njëfarë kohe, qelizat T u izoluan nga indet dhe trupat e minjve dhe u përgatitën pezullime me qeliza të vetme për analizën e citometrisë së rrjedhës qelizore. Të dhënat u analizuan statistikisht dhe shkalla e frenimit të rritjes së tumorit u vlerësua duke llogaritur mesataren e vëllimit.

Fig. 4a tregon grupin eksperimental dhe grupin e kontrollit: CD47 × PD-L1 BisAb dhe kontrolli i izotipit u injektuan në minj që morën tumore AT3-OVA. Fig. 4b (ndryshimet e procesit) dhe c (prezantimi i rezultateve) tregojnë se vëllimi i tumorit u zvogëlua ndjeshëm krahasuar me marrjen e antitrupave të kontrollit të izotipit. Fig. 4d dhe e përfaqësojnë makrofagët, monocitet dhe neutrofilet në shpretkë dhe tumor, përkatësisht, numri i të cilëve u rrit pas eksperimentit. Fig. 4f dhe g përfaqësojnë qelizat T CD44 hi CD4+ në shpretkë dhe tumor. Numri i qelizave T CD44 hi CD8+ dhe qelizave T SIINFEKL+ CD8+ tregoi rritje të konsiderueshme në disa raste dhe pa ndryshime të rëndësishme në të tjerat.

Fig. 4: Terapia CD47 × PD‐L1 BisAb zvogëlon ngarkesën e tumorit dhe shkakton zgjerimin e qelizave T CD8+.

Fig. 5a Inokuloni minjtë në grupin eksperimental dhe grupin e kontrollit me antitrupa kundër varfërimit anti-CD8. Fig. 5b tregon numrin e qelizave T CD44 hi CD8+ në shpretkë dhe tumor. Mund të shihet se numri i qelizave T CD44 hi CD8+ zvogëlohet ndjeshëm ose madje nuk ekziston fare. Vëllimi i tumorit në Fig. 5c rritet me kalimin e kohës. Vëllimi përfundimtar i tumorit në Fig. 5d rritet krahasuar me grupet e tjera të kontrollit. Mund të shihet se qelizat T CD8+ luajnë një rol të drejtpërdrejtë në regresionin e tumorit të kancerit të gjirit, dhe mekanizmi i kontrollit të tumorit i ndërmjetësuar nga CD47 × PD-L1 BisAb rregullohet nga qelizat T CD8+.

Fig. 5: Terapia CD47 × PD‐L1 BisAb zvogëlon ngarkesën e tumorit dhe shkakton zgjerimin e qelizave T CD8+.

Alpha Lifetech mund të ofrojë antitrupa biosimilarë që synojnë përkatësisht CD47 dhe PD-L1, siç tregohet në tabelën më poshtë. Ne gjithashtu mund të ofrojmë shërbime të zhvillimit të antitrupave biosimilarë dhe të zhvillimit të antitrupave bispecifikë për të përshpejtuar progresin e kërkimit të projektit të klientit tonë dhe për të ofruar shërbime të personalizuara për klientët tanë.

Tab 2: Lista e Produkteve të Antitrupave Biosmilarë.